Depuis le 31 janvier 2023, toute nouvelle demande d'autorisation d'essai clinique de médicament dans l'Union européenne se dépose sur CTIS. Le règlement 536/2014 fixe le contenu du dossier, et le protocole d'essai clinique que vous y joignez est lu par plusieurs évaluateurs, dans plusieurs États membres, sur un calendrier serré. Une incohérence entre le protocole, son synopsis et la brochure pour l'investigateur ne fait pas rejeter un dossier, mais elle déclenche une demande d'informations complémentaires qui se compte en semaines. Voici ce que le texte exige, ce que les évaluateurs regardent, et les contrôles à passer avant de déposer.

Ce que le règlement 536/2014 attend d'un protocole d'essai clinique déposé sur CTIS

L'article 25 renvoie à l'annexe I pour le contenu du dossier de demande. Le protocole occupe la section D de cette annexe, points 14 à 24. Le point 14 pose l'attendu : le protocole décrit l'objectif, la conception, la méthodologie, les considérations statistiques, la finalité et l'organisation de l'essai. Le point 15 impose son identification par le titre de l'essai, le numéro d'essai UE, le code de protocole du promoteur, le numéro et la date de version, le titre abrégé, ainsi que le nom et les coordonnées du promoteur. Le point 16 demande un format accessible et interrogeable plutôt qu'une image scannée. Le point 17 détaille le contenu attendu : résumé des travaux pertinents, évaluation des bénéfices et des risques, justification de la posologie, description de la population, méthodes statistiques et calcul de l'effectif, critères d'inclusion et d'exclusion, modalités de recrutement et de consentement, surveillance de la sécurité, protection des données. Le point 24 ajoute une pièce encore oubliée : le protocole est accompagné d'un synopsis.

Le protocole n'est pas qu'une pièce du dossier. L'article 47 impose au promoteur et à l'investigateur de conduire l'essai conformément au protocole et aux bonnes pratiques cliniques. Dans l'Union, les principes et l'annexe 1 de l'ICH E6(R3) sont entrés en application le 23 juillet 2025. Notre page sur les essais cliniques et l'ICH-GCP précise ce périmètre.

Partie I et partie II : deux grilles de lecture pour un même texte

L'évaluation est scindée. La partie I, coordonnée par l'État membre rapporteur au titre de l'article 6, porte sur les aspects scientifiques et techniques : bénéfices attendus pour la santé, risques et inconvénients pour les participants, conformité aux exigences de fabrication et d'importation des médicaments expérimentaux et auxiliaires, étiquetage, complétude de la brochure pour l'investigateur. La partie II, évaluée par chaque État membre concerné au titre de l'article 7, couvre les aspects nationaux : information et consentement des participants, indemnisation, modalités de recrutement, aptitude des investigateurs et des lieux de recherche, protection des données, collecte et conservation des échantillons biologiques.

La conséquence est pratique. Une même phrase du protocole est lue par deux évaluateurs qui n'ont pas la même question en tête. Le paragraphe sur le recrutement sera confronté aux documents d'information de chaque pays. Le paragraphe sur les bénéfices et les risques sera confronté à la brochure pour l'investigateur. Relisez donc le protocole deux fois, une fois par grille.

Les trois documents qui doivent dire la même chose

Le protocole, son synopsis et la brochure pour l'investigateur (section E de l'annexe I) racontent le même essai à trois niveaux de détail. Les écarts naissent presque toujours de modifications tardives. Vérifiez point par point :

  • la population : critères d'inclusion et d'exclusion identiques dans le protocole et le synopsis, sans reformulation ;
  • la posologie, la voie d'administration, la durée de traitement et la durée de suivi ;
  • le critère d'évaluation principal, sa définition et son moment de mesure ;
  • l'effectif prévu et l'hypothèse statistique qui le fonde, y compris après une révision du calcul de puissance ;
  • les informations de sécurité de référence de la brochure pour l'investigateur, dont dépend le caractère attendu d'un effet indésirable grave ;
  • les numéros et dates de version, sur chaque page de garde comme dans le formulaire de demande.

Une contre-indication ajoutée après un avis scientifique, une fenêtre de visite élargie en fin de rédaction, un effectif revu à la hausse : ces trois modifications sont banales, et chacune se propage dans au moins quatre documents.

Ce qui déclenche une demande d'informations complémentaires

  • des numéros de version discordants entre le formulaire de demande, la page de garde et le corps du protocole ;
  • un protocole transmis en image scannée, contraire au point 16 de la section D ;
  • un synopsis absent, ou plus ancien que le protocole qu'il résume ;
  • des documents destinés aux participants rédigés dans une langue que l'État membre concerné n'accepte pas, alors que l'article 26 laisse chaque État fixer ses exigences linguistiques ;
  • une justification de la posologie qui renvoie à une version de la brochure pour l'investigateur autre que celle déposée ;
  • des dispositions de protection des données décrites dans le protocole mais absentes de la notice d'information ;
  • des annexes citées dans le corps du protocole et manquantes dans le dossier.

Le calendrier laisse peu de marge

L'État membre rapporteur valide la demande dans les 10 jours suivant sa soumission (article 5). Le rapport d'évaluation de la partie I est transmis dans les 45 jours suivant la date de validation (article 6) ; si l'État membre rapporteur demande des informations complémentaires, ce délai est prolongé de 31 jours au maximum. La partie II obéit au même délai de 45 jours à compter de la validation (article 7), lui aussi extensible. La décision unique est notifiée dans les 5 jours suivant la date de notification du rapport ou le dernier jour de l'évaluation de la partie II, la date la plus tardive s'appliquant (article 8). Une question évitable posée par un évaluateur coûte donc plus cher qu'une relecture interne de deux jours.

Dispositifs médicaux : ne transposez pas ces réflexes

Le règlement 536/2014 ne couvre que les médicaments à usage humain. Une investigation clinique de dispositif médical relève du règlement 2017/745 et, en France, du chapitre V du code de la santé publique, articles L.1125-1 à L.1125-31 : l'ANSM conduit l'examen scientifique et le comité de protection des personnes rend l'avis éthique. Les études des performances de dispositifs médicaux de diagnostic in vitro relèvent du règlement 2017/746 et des articles L.1126-1 et suivants. Les bonnes pratiques de référence sont celles de la norme ISO 14155, non celles de l'ICH E6, et le dépôt ne passe pas par CTIS. Un promoteur qui mène les deux types de recherche gagne à maintenir deux jeux de modèles distincts et à l'écrire dans ses procédures. Vous pouvez déposer vos propres modèles et procédures pour qu'une relecture les applique en plus des textes publics.

En pratique

Avant le dépôt, figez les versions, puis relisez dans cet ordre : le protocole contre l'annexe I section D, le synopsis contre le protocole, la brochure pour l'investigateur contre le protocole, les documents destinés aux participants contre les exigences de la partie II. Confiez la relecture croisée à une personne qui n'a pas écrit le texte. Gardez la trace des écarts corrigés : c'est elle qui vous servira à la première modification substantielle. C'est ce travail que nous outillons avec EryonOne, dont les référentiels couverts incluent le règlement 536/2014 : chaque constat cite le passage exact et le texte de référence, avec un score de confiance, et la décision d'accepter ou d'écarter reste à l'expert. Le rapport est une matière de travail, pas un visa.

Bibliographie